非甾類同化激素類藥代謝和毒理學(xué)

時(shí)間：2023-03-25 03:42:21來(lái)源：food欄目：食品快速檢測(cè) 閱讀：

非甾類同化激素類藥代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-13 00:00

9.1.2 代謝和毒理學(xué)

9.1.2.1 體內(nèi)代謝過(guò)程

DES內(nèi)服后可由消化道吸收，但牛、羊在瘤胃中被破壞，首過(guò)效應(yīng)較嚴(yán)重。DES吸收后迅速由腎臟排泄，在體內(nèi)維持時(shí)間較短，在動(dòng)物尿液、膽汁或肝、腎組織中軛合物比例較高，牛尿液和膽汁中DES-葡萄糖醛酸軛合物達(dá)60%以上。DES的羥化反應(yīng)產(chǎn)物可與蛋白質(zhì)或核酸等生物大分子共價(jià)結(jié)合形成結(jié)合殘留，或損害酶系統(tǒng)和遺傳物質(zhì)，被認(rèn)為與其致癌性有關(guān)。

ZER代謝產(chǎn)生TAL和ZAN。ZER的主要代謝產(chǎn)物為ZAN。TAL是ZER的立體異構(gòu)體，雖然也是ZER的代謝產(chǎn)物，但數(shù)量很少。ZER轉(zhuǎn)化為ZAN在不同物種間轉(zhuǎn)化比例差異很大，在0.59%(鼠)-23%(犬)之間不等。此外，ZER氧化成ZAN是一可逆過(guò)程，在ZER轉(zhuǎn)化成ZAN的同時(shí)，ZAN又還原成ZER和TAL。排泄出的ZER及其代謝產(chǎn)物既有游離態(tài)的也有結(jié)合態(tài)的，人中99%為結(jié)合態(tài)，犬中1%為結(jié)合態(tài)。Ingerowski等對(duì)牛肝臟、肌肉和子宮中ZER的生物轉(zhuǎn)化進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，在NAD-或NADP-依賴性肝微粒體酶的存在下，ZER廣泛氧化成ZAN，但這種氧化反應(yīng)在肌肉和子宮中進(jìn)行很少。

ZON的代謝產(chǎn)物存在兩種異構(gòu)體：a-ZOL和β-ZOL。Zollner等檢測(cè)豬肉中的ZON及其代謝物。豬飼喂含有ZON的飼料，然后再檢測(cè)豬尿中的ZON及其代謝物，發(fā)現(xiàn)有60%的ZON在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為a-ZOL和β-ZOL，比例為3：1。而其代謝產(chǎn)物ZER、TAL幾乎沒(méi)有，ZAN量則比較多。當(dāng)動(dòng)物攝入ZON后，由胃腸道持續(xù)吸收，再經(jīng)肝腸循環(huán)后排出體外。ZON主要有兩條代謝途徑與葡萄糖醛酸結(jié)合，還原為ZOL，不在體內(nèi)蓄積，且在不同動(dòng)物體內(nèi)代謝產(chǎn)物不同：在牛體內(nèi)主要降解為β-ZOL，豬體內(nèi)為a-ZOL，而在老鼠體內(nèi)則以自由的ZON存在。

9.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

DES是親脂性物質(zhì)，較穩(wěn)定，不易降解，易在人和動(dòng)物脂肪及組織中殘留，長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致肝臟損傷。此外，DES在水源和土壤中也很難降解，還可以通過(guò)食物鏈在體內(nèi)富積而導(dǎo)致其他慢性疾病。DES應(yīng)用早期就曾有人報(bào)道過(guò)DES對(duì)小鼠具有致癌性，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有引起人們的重視。直到20世紀(jì)70年代大量的動(dòng)物試驗(yàn)才證明在孕期服用DES會(huì)增加其后代患生殖道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，如陰道和子宮頸透明細(xì)胞腺癌、陰道癌、子宮內(nèi)膜癌、睪丸異常等。孕期服用DES易導(dǎo)致男性后代睪丸異常、發(fā)育不全、精子計(jì)數(shù)減少和精子活力下降等一系列生殖系統(tǒng)問(wèn)題6。Halldin等和Berg等分別報(bào)道，將DES注入鵪鶉胚蛋的蛋黃中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)后代雄性個(gè)體出現(xiàn)雌性化現(xiàn)象。Shukuwa等發(fā)現(xiàn)，DES會(huì)導(dǎo)致雄鼠催乳素細(xì)胞密度明顯增加。當(dāng)水體中DES濃度為1ng/mL時(shí)，可導(dǎo)致雄性日本青鱷兩性化；5～10ng/mL則完全雌性化。另外，DES還會(huì)導(dǎo)致雄性后代辜丸網(wǎng)增生、生殖道癌變、睪丸和前列腺減輕以及影響生殖道對(duì)雄激素的反應(yīng)能力等。孕期服用DES會(huì)導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)、影響胎兒性別分化和生長(zhǎng)發(fā)育，還會(huì)導(dǎo)致胎兒腦癱瘓、失明和其他神經(jīng)缺陷。Papiemik等就孕期服用DES對(duì)孕婦分娩情況是否有影響進(jìn)行了對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組其早產(chǎn)率和產(chǎn)后大出血均高于對(duì)照組，而死胎率和夭折率則低于對(duì)照組。另外，DES等在環(huán)境中降解很慢，能在食物鏈中高度富集而造成殘留超標(biāo)。

ZER對(duì)大鼠有胚胎毒性作用。ZER排出動(dòng)物體外后，還可經(jīng)飲水和食物造成二次污染和環(huán)境污染。薄存香等將交配成功的Wistar大鼠隨機(jī)分成溶劑對(duì)照組(陰性對(duì)照)、陽(yáng)性對(duì)照組(乙酰水楊酸)和實(shí)驗(yàn)組(ZER：1mg/kg、10mg/kg、100mg/kg 3個(gè)劑量組)，實(shí)驗(yàn)組大鼠于妊娠7～16天灌胃染毒，各組大鼠均于妊娠20天處死。剖腹取子宮稱重，記錄活胎、死胎、吸收胎數(shù)，測(cè)量胎仔發(fā)育指標(biāo)并檢查其畸形。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高劑量組孕鼠全部流產(chǎn)；中高劑量組孕鼠的增重明顯低于陰性對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)，且活胎減少，死胎和吸收胎增加(P=0.000)，胎仔平均體重、身長(zhǎng)、尾長(zhǎng)明顯低于陰性對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；小劑量組與陰性對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中、低劑量組胎鼠的外觀、內(nèi)臟和骨骼均未見(jiàn)明顯畸形。實(shí)驗(yàn)表明，在該條件下，10mg/kg以上劑量的ZER對(duì)大鼠有胚胎毒性作用。

動(dòng)物通常是通過(guò)喂食被污染的谷類、玉米、小麥等糧食作物及飼料攝入ZON。ZON的毒性主要表現(xiàn)在兩個(gè)方面，其一是發(fā)育生殖毒性，其二是它可以參與腫瘤發(fā)生過(guò)程；另外，還具有免疫毒性、肝毒性、神經(jīng)毒性等。ZON進(jìn)入動(dòng)物或人的體內(nèi)后，在體內(nèi)可產(chǎn)生類似雌激素的作用，從而造成動(dòng)物及人的雌激素水平提高。這種雌激素作用已在大鼠、小鼠、家禽和豬的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)，這種作用對(duì)豬的影響最大，癥狀包括外生殖器腫大、陰道和直腸脫垂、生殖系統(tǒng)腫瘤等。同時(shí)還能導(dǎo)致發(fā)情期延長(zhǎng)、性沖動(dòng)降低、不育、胎兒木乃伊化、流產(chǎn)、死胎及身材矮小、產(chǎn)奶停止，激素失調(diào)和許多其他異常。每日喂食25mg ZON可導(dǎo)致綿羊的排卵率和懷孕率降低，而800 ppm的ZON則可導(dǎo)致火雞的產(chǎn)蛋率下降。給牛喂食含ZON的飼料，可導(dǎo)致牛的生殖器出血、受孕率降低。因而ZON及其代謝物可導(dǎo)致動(dòng)物嚴(yán)重的生殖問(wèn)題。正因如此ZON及其代謝物在糧食及動(dòng)植物中的殘留可能威脅到食品安全，人們可通過(guò)食用被污染的糧食或肉、奶等動(dòng)物性食物直接攝入ZON，從而對(duì)人的健康構(gòu)成潛在威脅。ZON的另一主要毒性表現(xiàn)在于它會(huì)影響腫瘤的發(fā)生過(guò)程。Tomaszewski等在增生和有腺癌發(fā)生的婦女子宮內(nèi)膜中檢出了ZON，而正常子宮內(nèi)膜中未檢出，提示ZON對(duì)子宮腺癌的發(fā)生可能有一定作用。ZON還可能產(chǎn)生一些免疫毒性和器官毒性。Pestka等以拌飼方式給予小鼠10mg/kg ZON，發(fā)現(xiàn)小鼠對(duì)單核細(xì)胞增生李斯特氏桿菌的抵抗力顯著降低，但沒(méi)有組織病理學(xué)改變。Maaroufi等給雌性大鼠腹膜內(nèi)注射ZON(115～510mg/kg BW)，48h后ALT、AST、ALP、血清肌酐、膽紅素等生化指標(biāo)，以及紅細(xì)胞壓積、平均紅細(xì)胞容積(MCV)、血小板和白細(xì)胞等血液學(xué)參數(shù)發(fā)生改變，表明ZON有一定的肝毒性。

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