大環(huán)內(nèi)酯類和林可胺類藥物代謝和毒理學

時間：2023-03-25 06:21:12來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

大環(huán)內(nèi)酯類和林可胺類藥物代謝和毒理學

[db:作者] / 2022-12-09 00:00

6.1.2.1體內(nèi)代謝過程

(1)大環(huán)內(nèi)酯類

MALs一般內(nèi)服吸收良好，但應注意胃液對藥物的破壞作用。OLE吸收相對較快，JOS、ERM和KIT吸收較慢。

MALs在體內(nèi)分布廣泛，由于MALs的弱堿性和脂溶性，其分布特點是組織血漿比值高(5～10：1)，血藥濃度不高，但組織分布于細胞內(nèi)移行性良好。其在低pH的組織特別是肺組織中濃度較高，一般是肝>肺>腎>血漿，肌肉和脂肪中濃度最低。MALs屬少數(shù)在肺組織內(nèi)具有較高濃度分布的抗生素之一。給藥途徑對MALs的殘留分布有很大的影響，如KIT內(nèi)服時，肝組織殘留水平最高，而注射時，腎組織殘留水平最高。另外，注射部位常保持高濃度的藥物殘留。TILM在牛肝、腎和注射部位殘留濃度最高，放射標記研究表明皮下注射3天和第14 天后，肝、腎中原型藥物分別比肌肉、脂肪中高40～80倍和20倍。

內(nèi)服時，少量MALs會被胃液酸解脫去1個或2個糖鏈，但在體內(nèi)，MALs主要在肝臟內(nèi)代謝。已發(fā)現(xiàn)TYL在豬和牛體內(nèi)的代謝產(chǎn)物有泰樂菌素B (酸解產(chǎn)物)、泰樂菌素C (脫甲基產(chǎn)物)、泰樂菌素D (還原產(chǎn)物)和二氫泰樂菌素B，含量均低于原型藥物： SPI 的代謝過程很復雜，已知的主要產(chǎn)物有新螺旋霉素(SPI被胃液酸解產(chǎn)物)和半胱氨酸縮合物，并且有資料顯示這些代謝產(chǎn)物可能構成了SPI殘留的主要部分； ERM的主要代謝途徑是去氧氨基糖鏈的N-脫甲基反應，產(chǎn)物基本上失去抗菌活性； KIT和JOS的主要代謝途徑是羥化； TILM 主要是N-脫甲基； OLE在體內(nèi)不被代謝，但三乙酰基竹桃霉素可產(chǎn)生多個代謝產(chǎn)物。絕大部分MALs及其代謝產(chǎn)物可較快地經(jīng)膽管排泄，少部分經(jīng)腎排泄。所以,膽汁內(nèi)一般維持很高的藥物濃度(高于組織濃度十至上百倍)。在胃腸道內(nèi)少量的MALs可被重吸收?？偟膩碚f，SPI 排泄最慢，其次是TYL，OLE排泄最快。

(2)林可胺類

林可霉素內(nèi)服吸收不完全，豬內(nèi)服的生物利用度僅為20%～50%，約1 h血藥濃度達到峰值；肌注吸收良好，0.5～2 h血藥濃度可達到峰值。藥物廣泛分布于各種體液和組織中，包括骨骼，還能擴散進入胎盤。肝、腎中藥物濃度最高，但腦脊液中的藥物濃度即使在炎癥時也達不到有效濃度。內(nèi)服給藥時，約50%的林可霉素在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物仍具活性。原藥及代謝物通過膽汁、尿與乳汁排出，在糞便中可持續(xù)排出數(shù)日，使敏感微生物受到抑制。肌注給藥的半衰期為：馬8.1h、黃牛4.1h、水牛9.3h、豬6.8h。

克林霉素內(nèi)服吸收比林可霉素好,血藥濃度達到峰值時間比林可霉素快。犬靜注的半衰期為3.2h；肌注的生物利用度為87%，半衰期為3.6h。分布、克林霉素代謝特征與林可霉素相似，但血漿蛋白結合率高，可達90%。

林可胺類藥物最大的特點是能滲透到骨組織和膽汁中，且骨髓中的藥物濃度與血液中的藥物濃度基本相同，而膽汁中的藥物濃度比血液中的藥物濃度高3～5倍。在臨床上，林可胺類藥物是治療急、慢性骨髓炎和肝膿腫的首選藥物。另外，林可胺類藥物也可用于治療腹膜炎和吸入性肺炎等疾病。

6.1.2.2毒理學與不良反應

(1)大環(huán)內(nèi)酯類

MALs可分成兩組：后期_上市品種(JOS、TILM等)和老品種(ERM、SPI 等)。老品種主要是造成胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、心臟毒性，其次也偶爾引起腎損害、耳毒性、過敏性紫癜、肥厚性幽門損害、肝損害、過敏反應等不良反應。其中,胃腸道反應是上述比例最高的不良反應，達到81.61%。后期上市品種不良反應則主要是肝損害，包括轉氨酶升高、膽汁淤積、黃疸以及其他肝功能異常，肝損害的比例(71.24%)遠高于老品種(0.37%)，尤其羅紅霉素對肝臟損害最大。因此，在上述藥物使用期間要監(jiān)測動物肝功能，對肝功能不良或是老年動物應謹慎給藥。后期品種的突出性質(zhì)表現(xiàn)為，在引起胃腸道反應方面(2.94%) 遠低于老品種引起的不良反應；其次，后期品種中也偶爾有引起心臟毒性、耳毒性、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、過敏性休克的報道。另外，犬貓內(nèi)服ERM可引起其嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，臨床應慎用： TYL不能與聚醚類抗生素合用，否則會導致后者的毒性增強； TILM 因為其毒作用的靶器官是心臟，可引起負性心力效應，因此不能靜脈注射，否則可引起牛、豬、馬以及靈長類動物死亡。綜上所述，MALs毒性低，變態(tài)性反應少。

MALs可引起過敏反應、過敏性休克以及過敏性紫癜，嚴重者可引起動物過敏致死。文獻顯示MALs引起的過敏反應發(fā)生率為8%，過敏性休克發(fā)生率為2%，過敏性紫癜發(fā)生率為1%左右，過敏致死發(fā)生率為0.18%。其中ERM、SPI 引起的過敏反應較JOS嚴重。

流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，細菌對MALs耐藥機制主要是藥物結合部位的甲基化阻止藥物與靶位的結合，降低藥物與靶位的結合效率，從而產(chǎn)生耐藥性。其他機制還有細菌細胞膜的泵機制和核糖體蛋白發(fā)生基因突變而導致的耐藥。由于臨床藥物的不合理使用，特別是在飼料中添加亞劑量的抗菌藥物使得暴露在持續(xù)低濃度藥物下的細菌在選擇壓力下易產(chǎn)生耐藥性，使能表達的甲基化酶(耐藥因子)的細菌大量繁殖，通過耐藥質(zhì)粒的轉移使敏感菌轉化為耐藥菌，從而造成擴散。

(2) 林可胺類

林可胺類藥物屬于低毒至無毒藥物。大劑量內(nèi)服林可霉素有胃腸道反應，主要有嘔吐、腹瀉，嚴重時可產(chǎn)生腹絞痛、腹部壓痛、嚴重水樣或膿血樣腹瀉，伴發(fā)熱、口渴、精神萎靡等癥狀。家兔對林可霉素敏感，易引起嚴重反應或死亡，不宜使用。偶見林可霉素可造成結晶尿的產(chǎn)生。未見與克林霉素毒性反應相關的報道。

林可胺類與MALs的抗菌機制相似，都是作用于細菌核糖體的50s亞基，但林可胺類對革蘭氏陰性菌無效，它對葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎球菌等革蘭氏陽性菌有較強的抗菌作用。因此，在不合理用藥情況下，革蘭氏陽性菌在該類藥物的選擇壓力下，獲得耐藥性的菌株將會增加。

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