喹諾酮類藥物代謝和毒理學(xué)

時間：2023-03-25 02:22:18來源：food欄目：食品快速檢測閱讀：

喹諾酮類藥物代謝和毒理學(xué)

[db:作者] / 2022-12-19 00:00

11.1.2.1 體內(nèi)代謝過程

FQs除NOR吸收率低(約為給藥量的15%)外，多數(shù)藥物口服后吸收迅速且較為完全，通常吸收率可達60%或更高，血藥峰濃度在給藥后1～2h即可到達，但不同種類的動物會有明顯的個體差異。通常單胃動物在口服FQs后可以迅速吸收;對反芻動物和馬屬動物，口服FQs后全身血藥濃度要低于治療水平的濃度。例如，成年反芻動物的口服ENR生物利用度只有10%，而與之相比，單胃動物的口服生物利用度可達80%以上。馬靜脈外給藥有異常高的生物利用度，這可能是肝腸循環(huán)的結(jié)果。鈣、鐵、鎂、鋁等離子能與FQs發(fā)生螯合，影響內(nèi)服藥物的吸收，降低生物利用度和血藥濃度。FQs體內(nèi)分布廣，組織濃度較高，可進入一般抗生素不易到達的部位，如在軟組織，在唾液、鼻分泌物、鼻黏液以及支氣管上皮中有很高濃度。在狗中，ENR在膽汁和尿液中的濃度超過血漿濃度10～20倍。給母羊注射NOR后，奶中NOR濃度為血清濃度的40倍。ENR與CIP的血漿濃度相似時，ENR進入奶中的濃度為CIP的2倍。在腦脊液中濃度較低，比血漿低，但患腦膜炎時，其濃度增加，可達到血漿濃度的50%。

QNs的血漿蛋白結(jié)合率低，多為20%～50%。ENR在牛和兔中的蛋白結(jié)合率分別為56%和53%，在馬、豬、狗和雞中則分別為22%、27%、27%和21%，CIP和NOR的血漿蛋白結(jié)合率都不超過45%。組織中的蛋白結(jié)合率低于血漿。

QNs的主要排泄途徑可以分為三類：①經(jīng)腎臟，如ENR、ORB、OFL、TEM和LOM。②經(jīng)肝膽系統(tǒng)，如DIF、PEF。膽汁分泌可以導(dǎo)致腸肝循環(huán)，引起腸內(nèi)藥物的富集，可以延長機體內(nèi)某種化合物殘留時間。③通過腎臟和肝膽系統(tǒng)共同消除的藥物，如MAR、DAN、NOR、CIP和ENO。另外，藥物經(jīng)腸黏膜主動分泌也是QNs排泄的一種機制。各種QNs在腎臟的排泄程度各異。LEV和GAT主要通過腎臟來消除，其中腎臟中LEV的清除率要比肌酐的清除率高出約60%。這一點表明其與腎小球濾過作用和腎小管部分都有關(guān)。后來又進-步證實同時服用-定劑量的丙磺舒或西咪替丁，可使某些QNs的腎清除率增加24%～35%。丙磺舒也可以延長GAT和CIP的消除半衰期。

QNs在不同動物體內(nèi)代謝程度不同，代謝產(chǎn)物也不同。ENR在豬體內(nèi)有50%轉(zhuǎn)化為CIP，在雞中則幾乎測不到。NOR在肉雞體內(nèi)有4種代謝產(chǎn)物，即乙基諾氟沙星、甲酰諾氟沙星、氨基諾氟沙星和去乙基諾氟沙星。在豬體內(nèi)，主要轉(zhuǎn)化為N-去乙基代謝物和氧化代謝物。QNs的主要生物轉(zhuǎn)化機制見表11-2。

表11-2 QNs的主要生物轉(zhuǎn)化機制

11.1.2.2 毒理學(xué)與不良反應(yīng)

QNs的毒性主要取決于用藥劑量和動物種類。一般導(dǎo)致胃腸道的紊亂如嘔吐、腹瀉。在較高劑量，出現(xiàn)站立不穩(wěn)、煩躁不安、嗜睡等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。高血漿濃度可以產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)，可能由于過多的組胺釋放。在犬貓中也有關(guān)于這些副作用的報道。此外，獸醫(yī)治療中毒性反應(yīng)還包括幼畜關(guān)節(jié)病(特別是犬)，以及對眼的毒性(包括貓視網(wǎng)膜變性和由某些QNs引起的囊下白內(nèi)障)。所有上市的QNs都會發(fā)生光敏感化反應(yīng)，尤其是PEF，而NOR和CIP很少發(fā)生。QNs的作用機制主要影響原核細胞的DNA合成，但其個別品種的藥物已在真核細胞內(nèi)顯示出致突變作用，研究人員已證明ENR在實驗動物中顯示一定的致突變和胚胎毒作用，0XO、NAL對大鼠有潛在的致癌作用。

QNs廣泛用于獸醫(yī)臨床，已出現(xiàn)細菌耐藥性。動物性食品中殘留較低濃度的QNs容易誘導(dǎo)人類致病菌產(chǎn)生耐藥性。耐藥機制有二：①細菌DNA螺旋酶的改變，與細菌高濃度耐藥有關(guān)。②細菌細胞膜孔蛋白通道的改變或缺失與低濃度耐藥有關(guān)。耐藥菌株DNA螺旋酶的活性改變主要由于gyrA基因突變所致。耐藥性問題也是QNs在畜牧養(yǎng)殖業(yè)使用爭論和政策附帶結(jié)果的最大源頭。目前，首先是在臨床分離的肺炎克雷伯氏菌中發(fā)現(xiàn)了-種質(zhì)粒介導(dǎo)的QNs耐藥基因(quinolone resistance，qnr)和后來又在大腸桿菌中發(fā)現(xiàn)的。對于濃度依賴性抗菌藥，gnr通過保護DNA促旋酶(而不是拓撲異構(gòu)酶IV)免受CIP的抑制來發(fā)揮其作用。qnr基因使細菌對QNs敏感性稍稍降低，以致在臨床認為qnr株仍然是敏感菌。由于qnr的功能使得拓撲異構(gòu)酶突變株在正常可以殺死細菌的藥物濃度下也可以生存。

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